Cellule staminali neurali e neurorigenerazione

Il nostro cervello è un organo estremamente complesso ma molto fragile. Puo’ essere colpito da molte malattie o puo’ essere danneggiato nel corso della vita da una serie di fattori che lo alterano irreparabilmente, senza che vi siano al momento terapie in grado di riparare il tessuto danneggiato.
La malattia di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), le lesioni che rimangono dopo un grave trauma del cranio o del midollo, i danni provocati da un ictus cerebrale, sono gli esempi piu’ noti di danni cerebrali o midollari che una volta prodotti non possono piu’ essere riparati. La diffusione delle conoscenze sulle Cellule Staminali Neurali ha aperto prospettive potenzialmente illimitate per la medicina e fa sperare che in un prossimo futuro le scoperte della ricerca scientifica ci permettano di curare con esse le malattie degenerative che colpiscono il nostro sistema nervoso.Allo scopo di studiare le potenzialita’ delle cellule staminali in questo campo, presso il Policlinico Gemelli è in funzione un laboratorio per lo studio delle Cellule Staminali Neurali, frutto della collaborazione tra l’Associazione ATENA Onlus, l’Istituto di Neurobiologia e Medicina Molecolare del CNR, l’Istituto di Neurochirurgia e quello di Anatomia dell’Universita’ Cattolica.
L’obbiettivo delle ricerche in questo campo e’ quello di poter giungere ad eseguire trapianti di cellule staminali nell’uomo, in modo da ricostruire funzioni cerebrali o midollari perdute. La speranza e’ di riuscire a curare i pazienti paraplegici con gravi lesioni midollari e le persone che hanno la vita sconvolta da malattie gravi quali l’Alzheimer o il morbo di Parkinson o una grave lesione cerebrale.Una prima fase sperimentale, effettuata utilizzando cellule staminali animali, ci ha permesso di studiare la biologia di queste cellule e di realizzare cellule staminali capaci di liberare fattori neurali di crescita (NGF).
Dal 2005 i nostri ricercatori hanno iniziato uno studio che consiste nell’isolare ed espandere in colture cellule staminali neurali umane adulte. Queste cellule sono ottenute da campioni di molteplici zone del cervello, raggiunte per interventi di Neurochirurgia nei quali l’asportazione di frammenti di tessuto e’ parte essenziale dell’intervento stesso. Fino ad ora il bulbo olfattorio e la zona subventricolare si sono dimostrate le sedi privilegiate per l’isolamento di queste cellule staminali neurali, in quanto da queste strutture e’ stato possibile generare linee cellulari stabili.
E’ in corso uno studio in vivo in cui queste cellule vengono impiantate in strutture cerebrali o spinali danneggiate, per valutare la loro sopravvivenza e la loro capacita’ proliferativa e rigenerativa.

Cellule staminali e gliomi cerebrali

I tumori cerebrali maligni costituiscono il 50% di tutti i tumori primitivi del cervello e colpiscono persone di tutte le eta’, con un picco massimo tra i 35 ed i 70 anni. La chirurgia dei gliomi cerebrali maligni ha compiuto enormi progressi; oggi siamo in grado di effettuare interventi di alta qualita’, ci avvaliamo delle immagini della Risonanza Magnetica funzionale che ci fa riconoscere le aree cerebrali piu’ importanti, operiamo con l’aiuto di sofisticati Navigatori per il cervello e con il monitoraggio intraoperatorio delle aree cerebrali funzionalmente piu’ rilevanti, nelle sale operatorie abbiamo laser ed altre attrezzature complesse. Con tutto cio’, per la loro capacita’ di espandersi, infiltrare i tessuti vicini e migrare nel tessuto cerebrale normale, questi tumori rappresentano uno dei problemi piu’ drammatici della Neuro-Oncologia. Anche se il paziente viene sottoposto a chirurgia, radioterapia e chemioterapia, la sopravvivenza media non supera i dodici mesi e la soluzione per la cura definitiva va trovata per altre vie. Fin dall’inizio della sua attivita’, l’Associazione ATENA Onlus si e’ occupata di ricerche relative allo studio di terapie innovative per la cura dei tumori cerebrali maligni, in particolare dei glioblastomi. Un aspetto di estremo interesse, che potrebbe modificare radicalmente l’approccio alla terapia di questi tumori, e’ rappresentato dalla recente scoperta che cellule staminali neurali aberranti, diventate esse stesse tumorali, possono essere coinvolte nello sviluppo e nella crescita di questi tumori. Alcuni ricercatori, tra i quali un ruolo importante ha avuto Angelo Vescovi, hanno isolato cellule staminali tumorali da glioblastomi umani. Queste cellule, che manifestano tutte le caratteristiche delle cellule staminali, sono capaci di indurre la crescita di tumori sperimentali in tutto simili ai glioblastomi umani. Uno studio sulle Cellule Staminali dei Tumori Cerebrali e’ stato avviato da noi gia’ nel 2003, grazie ad una collaborazione tra l’Istituto di Neurochirurgia del Policlinico Gemelli e l’Istituto di Oncologia, Ematologia e Medicina Molecolare dell’Istituto Superiore di Sanita’. I risultati ottenuti, di estermo interesse, hanno costituito oggetto di numerose pubblicazioni scientifiche e sono alla base di nuove ricerche che promettono importanti scoperte nel futuro.Per potenziare la ricerca in un campo cosi’ importante, e’ stata stabilita una collaborazione con il gruppo di ricercatori del prof. Angelo Vescovi e sono stati realizzati nuovi laboratori, presso il Policlinico Gemelli, dedicati alla ricerca sulle cellule staminali tumorali. L’importanza di queste ricerche, nelle quali confidiamo per trovare finalmente una cura che ci permetta di debellare questi tumori, consiste nel fatto che lo studio della biologia delle cellule staminali neurali tumorali da un lato potra’ permettere di ottenere importanti informazioni sulle modalita’ di sviluppo e diffusione di un tumore cerebrale maligno, dall’altro potra’ permettere di identificare nuove terapie, questa volta piu’ efficaci, miranti a debellare proprio le cellule piu’ importanti per la crescita del tumore. Su questo argomento, nel gennaio 2011, è stato ottenuto un finanziamonto FIRB da parte del Ministero dell’istruzione, Università e Ricerca (MIUR), per un progetto triennale (“cellule staminali di gioblastoma umano per lo sviluppo di marcatori diagnostici, prognostici e terapie innovative”), che prevede una spesa di 3.293.000 euro. Gruppi partecipanti: Istituto di Neurochirurgia (prof. Giulio Maira) e di Istologia (prof.ssa
Gigliola Sica) dell’Università Cattolica, Istituto Superiore di Sanità (dr. Ruggero De Maria), Università Bicocca di Milano ( prof. angelo vescovi), CNR (dr.ssa Casalbore).

La genetica degli aneurismi intracranici

Gli aneurismi intracranici sono malformazioni vascolari che si presentano come dilatazioni circoscritte di un’arteria cerebrale. La loro rottura puo’ essere causa di una grave emorragia, denominata emorragia sub-aracnoidea, responsabile di un rischio di mortalita’ nel 40% dei casi e di menomazioni neurologiche nel 50% di chi sopravvive. Questa forma di ictus cerebrale colpisce persone nel pieno della vita, con un’incidenza massima tra i 30 ed i 65 anni di eta’. Si calcola che tra il 2% ed il 9% della popolazione generale sia portatore di un aneurisma intracranico; fortunatamente, un’emorragia da rottura di aneurisma si verifica soltanto in un individuo su 10.000 persone. Il trattamento di un aneurisma puo’ essere effettuato per via chirurgica o per via endovascolare, ed i risultati che si ottengono sono molto buoni.
Individuare, pertanto, i portatori di un aneurisma intracranico prima che se ne verifichi la rottura e capire quali sono i rischi che un singolo individuo ha di andare incontro ad un’emorragia cerebrale possono permettere di effettuare una prevenzione che salverebbe molte vite ed eviterebbe che molte persone rimangano con gravi danni neurologici.Sono stati individuati numerosi fattori che possono influenzare il rischio di rottura di un aneurisma, come il sesso femminile, una storia familiare di emorragia subaracnoidea, l’ipertensione arteriosa, il fumo, l’assunzione di droghe.
I risultati di nostre ricerche preliminari hanno dimostrato che i tessuti che costituiscono la parete degli aneurismi che sono andati incontro a rottura presentano un alto tasso di “apoptosi”, cioe’ un alto tasso di cellule che sono andate incontro ad un programma genetico di morte, acquisendo cosi’ un elevato grado di fragilita’ che ne facilita la rottura.Attualmente, L’ATENA Onlus sta portando avanti un progetto di ricerca mirante ad individuare i fattori genetici responsabili della formazione e della rottura degli aneurismi intracranici.
I risultati di questo studio potrebbero permetterci, in futuro, di individuare le persone portatrici di aneurisma innico e di definire il grado di rischio che questo aneurisma possa rompersi; cio’ permetterebbe di mettere in atto tutte le manovre terapeutiche necessarie per prevenire l’emorragia.

Progetto per uno studio di fase I in pazienti con gliomi cerebrali maligni

La Fondazione Atena Onlus è da anni impegnata nella ricerca di una terapia innovativa contro i gliomi cerebrali maligni (glioblastomi).

Si tratta di tumori tra i più frequenti a carico del cervello, che possono colpire persone di tutte le età, da bambini piccolissimi, agli adolescenti, agli adulti.
La frequenza è di otto nuovi casi per 100.000 abitanti per anno, ma negli ultimi anni si è osservato un progressivo aumento della loro incidenza e di un sempre maggior coinvolgimento della popolazione più giovane.
Crediamo che non vi sia chi non abbia avuto un familiare, un amico, un personaggio conosciuto, affetto da questo tumore.

La terapia dei glioblastomi si basa sulla loro rimozione chirurgica, seguita da radioterapia e chemioterapia. Tuttavia, pur applicando tutti i più avanzati protocolli terapeutici disponibili, la sopravvivenza media dei pazienti affetti da questi tumori non supera i sedici mesi.
Negli ultimi decenni abbiamo studiato molti aspetti della biologia di questi tumori, dall’azione delle cellule staminali tumorali alle alterazioni biomolecolari, nella speranza di riuscire ad individuare dei bersagli su cui agire per bloccarne la crescita. I vantaggi ottenuti sono stati semplicemente di modificare di poche settimane la storia naturale della malattia.

Il nuovo progetto che la Fondazione Atena Onlus si propone di realizzare nasce dall’osservazione intrigante che alcuni pazienti, accomunati dal fatto di essere andati incontro, nel periodo post-operatorio, ad un’infezione nella sede dell’intervento, avevano mostrato una sopravvivenza nettamente superiore alla media, in alcuni casi superiore ai dieci anni.

Un’analisi effettuata insieme ai ricercatori dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS), ha portato all’ipotesi che l’infezione abbia indotto nell’organismo lo sviluppo di una forte reazione immunitaria, capace di uccidere le cellule tumorali, così come si è dimostrato succedere per altri tumori.

La terapia che con il nostro studio vogliamo applicare ai pazienti con glioblastoma cerebrale, sia adulti che bambini, si basa, pertanto, su una “immunoterapia” consistente nell’iniettare al paziente globuli bianchi, ricavati dal suo stesso sangue, resi altamente efficienti contro il tumore grazie ad un protocollo realizzato dall’ISS. In questo modo si stimola lo sviluppo, nel paziente, di anticorpi fortemente specifici per il suo tumore (“terapia personalizzata”), in grado di distruggerne le cellule.
Questo approccio terapeutico si è già rivelato privo di tossicità, di impatto non dannoso, affidabile e in grado di indurre una risposta immunitaria tumore-specifica, in pazienti con altre tipologie tumorali, quali melanoma o linfoma indolente.

Un dato importante del nostro studio, è che il nostro protocollo di immunoterapia non si sostituisce ai protocolli tradizionali, ma anzi si integra con gli stessi, sfruttando gli effetti della radio e della chemioterapia per rendere più efficace l’effetto delle cellule immunitarie.

La prima fase dello studio si propone di valutare dieci pazienti affetti da glioblastoma. La spesa prevista per ogni paziente oscillerà tra i 35.000 e i 40.000 euro e comprende la preparazione delle cellule, la loro spedizione, lo stoccaggio in attesa che vengano iniettate, l’assicurazione per ogni paziente, le procedure di bio-sorveglianza, la quota di spese di ricovero non coperti dal SSN, ecc..

Lo studio, che si svolgerà presso l’Istituto Clinico Humanitas di Milano, Rozzano, in collaborazione con l’Istituto Superiore di Sanità, è proposto e sponsorizzato dalla Fondazione Atena Onlus, impegnata nella raccolta fondi necessaria per il trattamento dei pazienti in attesa.